Мишель Лейрис родился 20 апреля 1901 года в Париже. С юности интересовался сюрреализмом. В 1920-1930-х годах печатался в журнале «Сюрреалистическая революция», также принимал участие в издании их журнала «Докюман».
В 1931-1933 годах Лейрис принял участие в этнологической экспедиции Марселя Гриоля «Миссия Дакар-Джибути». Вернувшись из экспедиции, Мишель прослушал курс Марселя Мосса в Институте этнологии и возглавил отдел Африки в Этнографическом музее Трокадеро. В 1934 году опубликовал дневник африканской поездки «Призрачная Африка».
В 1939 году выходит его книга – «Возраст мужчины». Для Мишеля Лейриса «Возраст мужчины» послужил началом целого цикла автобиографических творений: сразу после окончания этой книги писатель приступил к созданию первой части четырехтомной автобиографии «Правило игры». «Возраст мужчины» остается наиболее знаменитой книгой автора, получившей широкую известность и оказавшей значительное влияние на литературную жизнь Франции.
В 1945 году Лейрис вместе с социологом Жоржем Баландье основал журнал «Презанс Африкэн», выступал одним из деятельных противников французского колониализма, подписал «Манифест 121» в 1960 году, отстаивающий право алжирского народа на сопротивление.
Одна из последних работ писателя - объемистый и нелицеприятный «Дневник», эссе о современных художниках (Фрэнсис Бэкон, Джакометти и других), со многими из которых дружил.
Мишель Лейрис прожил долгую жизнь, ему посчастливилось принять участие во многих событиях, определивших культурное пространство двадцатого века.
Умер Мишель Лейрис 30 сентября 1990 года в Сент-Илер.