Америго Веспуччи родился 9 марта 1454 года, его отец был нотариусом. Получив хорошее домашнее образование, Америго в течение нескольких лет работал в торговом доме Медичи.
В 1490 году он переехал в Севилью, Испанию, где продолжал работать на ту же фирму агентом. Работа заключалась главным образом в оснащении кораблей. Естественно, что при такого рода работе Америго детально изучил устройство кораблей. Также он освоил астрономию и навигацию.
В 1492 году Америго перешел на морскую службу Испании, участвовал в снаряжении второй и третьей экспедиций Христофора Колумба, и сам поддерживал с ним дружеские отношения. В 1499-1500 годах Веспуччи совершил плавание с экспедицией Алонсо Охеды в роли штурмана, под его командованием находились два корабля, снаряженные за его же счет.
Летом 1499 года Веспуччи открыл дельту Амазонки, исследовал большую часть побережья Южной Америки. Затем, в июне 1500 года вернулся в Испанию.
Америго Веспуччи продолжал участвовать в экспедициях, посвященных исследованиям Южной Америки в 1501–1502 и 1503–1504 годах. В 1505 году Веспуччи стал кастильским подданым. В 1508 году он был назначен на пост главного пилота Испании. На этом посту Веспуччи и оставался до самой своей смерти.
По рассказам современников Америго был исключительно справедливым, умным и наблюдательным человеком. Обладал талантом писателя, довольно часто преувеличивал, рассказывая о природе открытых им стран, о внешнем виде и быте индейцев и о многих еще увиденных им удивительных явлениях. Но при этом никогда не говорил о начальниках экспедиций и своей роли в этих экспедициях.
Умер Америго Веспуччи 22 февраля 1512 года.