Нелли Закс родилась 10 декабря 1891 года в Берлине, была единственным ребенком в зажиточной еврейской семье. С детства увлекалась музыкой, литературой, танцами и одно время мечтала стать профессиональной балериной.
В 15 лет Нелли прочитала роман Сельмы Лагерлёф «Сага о Йёсте Берлинге», который произвел на нее такое сильное впечатление, что она написала письмо в Швецию. Переписка, завязавшаяся между Закс и Лагерлёф, продолжалась около 35 лет, вплоть до смерти шведской писательницы.
В 18 лет Нелли начала писать стихи, в основном о природе и на мифологические сюжеты, которые иногда печатались в литературных журналах. Хотя первые стихи Закс и привлекли внимание Стефана Цвейга, сама она впоследствии не придавала им значения и не включила в собрание сочинений.
После смерти отца в 1930 году она вместе с матерью живет замкнутой жизнью. Закс увлекается иудейской и христианской мистикой, пророчествами Ветхого завета, Каббалой и хасидизмом. С приходом Гитлера к власти в Германии начинают расти антисемитские настроения, и в 1940 Нелли с матерью с помощью Лагерлёф получают возможность укрыться в Швеции. Закс изучает шведский язык и зарабатывает на жизнь переводами на немецкий язык произведений шведских поэтов.
Став шведской подданной, Закс откликнулась своей поэзией на уничтожение евреев в концлагерях. Ее новые стихи коренным образом отличаются от прежних, романтических. Сжатая, нерифмованная, наполненная емкими образами, поэзия Закс этого периода являет собой пример современной мистики.
Первый послевоенный сборник стихотворений «В жилище смерти» был опубликован в 1946 году в Восточной Германии, за ним последовали другие: «Затмение звезд» (1949), «И никто не знает, как быть дальше» (1957). В 1959 выходит «Бегство и превращение», которое приносит ей широкую известность. В 1960 году, через 20 лет после бегства из Германии, власти Дортмунда устанавливают ежегодную литературную премию ее имени и назначают поэтессе пожизненную пенсию.
В 1964 году Закс удостоена Нобелевской премии по литературе за «выдающиеся лирические и драматические произведения, исследующие судьбу еврейского народа».
Она умерла после продолжительной болезни в возрасте 78 лет 12 мая 1970 года.