Ефим Залманович Шифрин родился 25 марта 1956 года в посёлке Сусуман Магаданской области, где находилась в ссылке его семья. После реабилитации родителей семья Шифриных переезжает в Ригу.
После школы Ефим пытался поступить в Московское театральное училище, но не прошел конкурс. После этого он поступает на филологический факультет Рижского университета. Однако, проучившись только год, бросает университет и уезжает в Москву, где поступает в Эстрадно-цирковое училище. Здесь он успешно учится под руководством Романа Виктюка. У него же с 1977 года начал играть в Студенческом театре МГУ. Среди театральных работ Ефима в то время — роли в спектаклях «До свидания, мальчики!», «Ночь после выпуска».
Продолжив образование, в 1985 году Ефим Шифрин заканчивает ГИТИС по специальности «Режиссура эстрады». Поворотным в его творческой карьере стал 1986 год, когда он выступил на телевидении с монологом «Магдалина». Это выступление принесло ему всенародную популярность.
В дальнейшем Шифрин выступает с множеством миниатюр, а затем и с эстрадными спектаклями, среди которых можно назвать «Три вопроса», «Фотография на память», «Я играю Шостаковича» и другие.
Карьеру драматического актера начинает в 1996 году в театре Романа Виктюка. В дальнейшем, кроме Виктюка, сотрудничает с такими театральными режиссерами, как Евгений Гинзбург, Владимир Мирзоев, Валерий Саркисов, Михаил Козаков.
В 1990 году Ефим создал «Шифрин-Театр», которым руководит до сих пор. Также он принимает участие во многих телепередачах, озвучивании мультфильмов, снимается в кино.
Шифрин автор трех книг — «Театр имени меня» (в соавторстве с Г. Виреном), «Личное дело Ефима Шифрина», и «Течет река Лета», а также интернет-дневников — «Течёт река Лета», «Мир тесен» и «Дневник Котельника», опубликованных на его официальном сайте.