В середине 14 века португальские мореплаватели выяснили, что Африку можно обогнуть с юга, и установили наличие торговых морских связей между арабскими поселениями Восточной Африки и Индией. В 1497 году португальский король Мануэл I (1495–1521) поручил Васко да Гаме совершить плавание в Индию вокруг Африки.
8 июля 1497 флотилия в составе четырех кораблей с экипажем в 168 человек отплыла из Лиссабона. Сам Васко командовал флагманским судном «Сан-Габриэл», его брат Паулу вторым крупным кораблем – «Сан-Рафаэл».
Миновав острова Зеленого мыса, экспедиция взяла курс на запад, а затем повернула на восток, сделав большую дугу по Атлантическому океану, и в начале ноября вышла к африканскому побережью у бухты Сент-Хелина. Обогнув мыс Доброй Надежды (открытый мореплавателем Бартоломео Диашем), флотилия вышла к восточному побережью современной ЮАР.
В конце января 1498 года португальцы, миновав устье реки Замбези, вошли в воды, контролируемые арабским морским торговым союзом. В восточноафриканском городе Малинди Васко нанял арабского лоцмана, с помощью которого 20 мая 1498 года привел флотилию в Каликут, крупнейший транзитный центр торговли пряностями, драгоценными камнями и жемчугом на Малабарском (юго-западном) берегу Индии.
Первоначально радушно принятый калькутским раджой, Васко да Гама вскоре попал к нему в немилость из-за интриг арабских купцов, боявшихся утратить свою монополию на торговлю с Индией, и 5 октября 1498 года был вынужден отправиться в обратный путь.
В сентябре 1499 он достиг Лиссабона. Большая часть участников экспедиции погибла, на родину вернулось только 55 человек. Однако цель путешествия была выполнена. Был открыт морской путь из Европы в Азию. Кроме того, доставленный из Индии груз пряностей позволил многократно компенсировать затраты на экспедицию.
По возвращении Васко да Гама удостоился торжественной встречи, получил дворянский титул и множество привилегий.