После недолгого вдовства царь Алексей Михайлович женился на Наталье Кирилловне Нарышкиной, представительнице небогатого и незнатного рода.
Впрочем, несмотря на столь скромное происхождение, Наталья Кирилловна получила великолепное по тем временам воспитание в доме царского друга боярина Артамона Сергеевича Матвеева, слывшего в Московском государстве самым просвещенным и передовым человеком. Считается, что именно в доме боярина Матвеева её и увидел Алексей Михайлович.
Наталья Кирилловна была призвана на собранный со всей страны смотр невест и повенчана с царём (22 января) 1 февраля 1671 года, когда ей было 19 лет.
От этого брака в царской семье родились две дочери и сын, в живых остались двое – сын Пётр, будущий царь Пётр I Великий и дочь Наталья. Пять лет брака прошли в любви и согласии.
Спокойные и счастливые времена кончились для Нарышкиной после смерти мужа. Удаленная от двора при царе Федоре Алексеевиче, она жила с детьми в подмосковном селе Преображенском. Положение ее особенно ухудшилось в 1682 году в правление Софьи Алексеевны.
Рос и мужал Петр, усиливалась вражда между мачехой и падчерицей. Нарышкина устроила женитьбу сына на Евдокии Лопухиной, выбрав ему невесту и поспешив с бракосочетанием (27 января 1689 года).
Переворот 1689 года и торжество Петра над Софьей восстановили прежний почет и значение царицы. При Петре I она принимала участие в важных делах: после смерти патриарха Иоакима настояла на избрании Патриархом Казанского митрополита Адриана, отвергнув его соперника, Псковского митрополита Маркелла, к которому склонялся Петр. Влияние матери на царя, судя по их переписке, было весьма заметным.
Наталья Кирилловна умерла на 43 году жизни в 1694 году.