В конце 1940-х годов правительство СССР приняло решение в кратчайшие сроки построить завод по получению и выделению оружейного плутония. Было выбрано место для строительства завода – район озера Кыштым в южной части Урала. Строительство было поручено одной из самых мощных строительных организаций – Челябметаллургстрою НКВД СССР.
В августе 1946 года было начато строительство первого промышленного атомного реактора мощностью 100 МВт («Аннушки»). Он был пущен в эксплуатацию 8 июня 1948 года. Пуск реактора курировал сам Игорь Курчатов – научный руководитель советского ядерного проекта.
16 апреля 1949 года был получен первый оружейный плутоний, а 29 августа на Семипалатинском ядерном полигоне была взорвана первая советская атомная бомба. В течение последующих лет были пущены еще пять реакторов для получения плутония.
Вскоре в районе комбината был построен поселок, который 17 марта 1954 года получил статус города с названием Озерск. Впоследствии комбинат перестал заниматься только проблемой наработки оружейного плутония. В 1961 году началось строительство завода по переработке радиоактивных отходов. В июне следующего года был построен завод по производству радиоактивных изотопов, а в июле 1976-го была пущена первая очередь комплекса по переработке отработанного ядерного топлива.