В июне 1826 года, после освобождения из-под следствия по делу декабристов, когда доказать его участие в заговоре не удалось, Александр Грибоедов вновь вернулся к дипломатической деятельности. С 1827 года ему было поручено ведать сношениями с Турцией и Персией. По окончании русско-персидской войны 1826-28 годов Грибоедов принял активное участие в разработке и заключении выгодного для России Туркманчайского мирного договора. А после его подписания, для обеспечения выполнения условий договора, он в апреле 1828 года был назначен послом России («полномочным министром») в Персии.
По пути на место назначения Александр Сергеевич несколько месяцев провел в Тифлисе (ныне – Тбилиси), где женился на княжне Нине Чавчавадзе, дочери своего друга – грузинского поэта и общественного деятеля А.Чавчавадзе, которую знал с детства, и с которой ему довелось прожить всего несколько недель. После свадьбы молодожены отправились в Персию, но, не желая подвергать беременную жену опасности в Тегеране, Грибоедов на время оставил ее в Тавризе – своей резиденции полномочного представителя Российской империи в Персии, и поехал в столицу один.
В Тегеране основной задачей Грибоедова было добиться от шаха выполнения статей мирного договора и, в частности, выплаты контрибуции по итогам русско-персидской войны. В качестве посла он проводил твердую политику: «...Уважение к России и к ее требованиям, вот мне что нужно», – говорил он. Также по условиям этого договора армянам разрешался беспрепятственный выезд из Персии в контролируемую Россией Армению. Поэтому, начиная с января 1829 года, в русском посольстве находили убежище армяне, которые хотели вернуться на родину. Среди таких были две армянки и евнух-армянин, бежавшие из шахского гарема. Несмотря на возможность опасных последствий, Грибоедов, проявив принципиальность, разрешил им укрыться в посольстве.
Этот случай и послужил причиной для возбуждения недовольства исламских фанатиков, которые начали антирусскую пропаганду на базарах и в мечетях. Ненависть же к послу в придворных сферах разжигали английские дипломаты, которым очень не нравилось усиление позиций России в Азии. В результате, реакционные тегеранские круги, недовольные миром с Россией, натравили фанатически настроенную толпу на русскую миссию.
Как следствие, (30 января) 11 февраля 1829 года толпа взбунтовавшихся фанатиков напала на русское посольство и перебила всех находившихся там. Это событие вошло в историю, как «резня в русском посольстве в Тегеране» – массовое убийство сотрудников русского посольства исламскими фанатиками. Во время резни погиб и глава дипмиссии Александр Грибоедов. Его тело было настолько изуродовано, что позднее он был опознан только по следу на кисти левой руки, полученному в дуэли с Якубовичем.
Обстоятельства самого разгрома описываются историками по-разному, т.к. все, кто сражались – погибли, и прямых свидетелей не осталось. По показаниям персидских сановников, в тот день у посольства находилось около 100 тысяч человек. Руководители заговора быстро потеряли контроль над ними. И хотя конвой миссии из 35 казаков оказал сопротивление, но силы были неравны. Из всего русского посольства спасся лишь секретарь Мальцев, сумевший спрятаться. По его записям, в результате нападения погибли 37 находившихся в посольстве людей и 19 нападавших.
Скульптурный памятник на могиле писателяНина, узнав о смерти мужа, из-за переживаний потеряла ребенка. Тело Грибоедова было перевезено в Тифлис и предано земле близ церкви Святого Давида, согласно желанию самого писателя. Впоследствии на могиле мужа Нина поставила часовню, а в ней – скульптурный памятник, на котором начертана надпись: «Ум и дела твои бессмертны в памяти русской, но для чего пережила тебя любовь моя?». Останки 35 казаков, защищавших миссию, были захоронены в братской могиле во дворе армянской церкви святого Татевоса в Тегеране.
Резня в русском посольстве вызвала дипломатический скандал. Улаживать отношения с Россией персидский шах послал в Петербург официальную миссию, возглавляемую его внуком, Хозрев-Мирзой. Послы принесли не только официальные извинения России за смерть ее посланника, но и в возмещение пролитой крови, в числе богатых даров, преподнесённых ими Николаю I, был и знаменитый алмаз «Шах» – один из самых драгоценных камней в мире (сегодня он сияет в коллекции Алмазного фонда московского Кремля). В конечном итоге, серьезных осложнений в отношениях между Россией и Персией не случилось.
В 1912 году на собранные русской колонией в Персии средства скульптор Беклемишев создал бронзовый памятник Грибоедову, который был поставлен рядом со зданием посольства, где произошла резня. Последним годам жизни А.Грибоедова посвящен роман Ю.Тынянова «Смерть Вазир-Мухтара» (1928), по мотивам которого в 2010 году был снят телесериал.