Первую попытку исправить «ошибки природы» и соединить Волгу и Дон в месте их наибольшего сближения историки относят к середине 16 века. В 1569 году турецкий султан Селим II, известный своим походом на Астрахань, направил 22 000 солдат вверх по Дону с целью прорыть канал между двумя реками. Однако всего спустя месяц турки отступили, заявив, по словам летописцев, что «даже всем турецким народом тут и за 100 лет ничего не сделать».
В конце 17 века попытку построить судоходный канал предпринял российский царь Петр I. По плану строительства канал должны были прорыть между притоками Волги и Дона, Камышинкой и Иловлей. Начало работ пришлось на 1697 год. Однако в 1701 году из-за Северной войны со Швецией строительство было свернуто.
До 1917 года года было создано свыше 30 проектов соединения Волги с Доном. Однако ни один из них так и не воплотился в жизнь. В 1920 году по плану ГОЭЛРО правительство страны снова вернулось к проблеме создания канала. Однако проект строительства был создан лишь в середине 1930-х годов. Реализовать его помешала Великая Отечественная война. Работы по проекту возобновились в 1943 году, сразу по окончанию Сталинградской битвы.
Работами на трассе канала руководил опытный строитель и гидротехник Сергей Жук, руководивший строительством Беломоро-Балтийского канала и канала Москва-Волга. В феврале 1948 года, после утверждения схемы Волго-Донского комплекса на заседании Совета Министров СССР, начались земельные работы.
Канал строился руками «врагов народа» – политзаключённых, осуждённых по 58 статье действующего в то время Уголовного Кодекса, и был закончен всего за 4,5 года.
31 мая 1952 года в 13 часов 55 минут между 1-м и 2-м шлюзами слились воды Волги и Дона. С 1 июня по каналу уже началось движение судов.
Официальное открытие Волго-Донского канала состоялось 27 июля 1952 года, когда ему было присвоено имя В.И. Ленина.