После завовевания мусульманского Казанского ханства и штурма его столицы, царь Иван Грозный решил подчинить своему влиянию южного соседа, бывшего противника. Покорение Астраханского ханства позволило бы добиться контроля над всем бассейном Волги и получить прямой выход в Каспийское море. Поводом к началу военных действий стало пленение местным ханом Ямгурчеем московских послов в Астрахани.
Весной 1554 года по Волге в сторону Астрахани отправилось войско во главе с князем Пронским. 29 июня 1554 года русский авангард под командованием князя А. Вяземского нанес поражение головному отряду астраханцев у Черного острова (ныне – район Волгограда). После этого Ямгурчей не стал вступать в новое сражение и при приближении русских к Астрахани бежал из города в турецкую крепость Азов. Русские без боя заняли Астрахань. Там воцарился противник Ямгурчея и союзник московского царя – хан Дервиш-Али, обещавший поддержку Москве.
Однако в 1556 году этот хан перешёл на сторону давних врагов России Крымского ханства и Османской империи, спровоцировав этим новый поход русских на Астрахань. Его возглавил воевода Н. Черемисинов. Сначала донские казаки отряда атамана Л. Филимонова нанесли поражение ханскому войску под Астраханью, после чего 2 июля Астрахань вновь взята без боя.
В результате этого похода Астраханское ханство было полностью подчинено Московской Руси. После покорения Астрахани русское влияние распространилось до Кавказа. В 1559 году князья Пятигорские и Черкасские просили Ивана Грозного прислать им отряд для защиты против набегов крымских татар и священников для поддержания веры. Царь послал им двух воевод и священников, которые обновили павшие древние церкви, а в Кабарде проявили широкую миссионерскую деятельность, крестив многих в Православие.