В мае 1409 года в результате гуситских волнений в Праге и столкновений между чехами и немцами в Карловом университете немецкие профессора и студенты покинули Чехию и перебрались в Лейпциг. Тогдашние правители города Фридрих I Воинственный и Вильгельм II Богатый сразу выделили им 500 гульденов в год на содержание нового университета.
2 декабря 1409 года в трапезной монастыря Святого Фомы теолог Иоганнес Отто фон Мюнстерберг торжественно зачитал его устав. Первоначально университет состоял из четырех факультетов: свободных искусств, к которым относили тогда и точные науки, теологии, медицины и права.
В последующие века количество студентов и профессоров Лейпцигского университета, — а заодно и число жителей города — стремительно росло. В 18 веке здесь развернулась деятельность реформатора немецкой литературы Готхольда Эфраима Лессинга.
В 19 веке университет стал настоящим центром немецкой духовной мысли и своеобразной визитной карточкой города. Университет разрастался, появлялись новые корпуса, факультеты, семинары и институты.
В стенах университета преподавали историк Древнего Рима Теодор Моммзен, нобелевские лауреаты – физики Генрих Герц и Вернер Гейзенберг, химик Вильгельм Оствальд. Лейпцигскими студентами были также в разные эпохи Лейбниц, Гёте, Ницше, Радищев, Шуман, Вагнер и Карл Либкнехт.
В 1970-е годы здесь успешно изучала физику студентка Ангела Меркель, которая с ноября 2005 года заняла пост канцлера Германии.